高尿酸合并心血管高风险患者诊断和治疗的专家共识: 2021 更新重新回顾 2018 年专家共识的基本概念概述,重点以更多最新进展替换。 定义和流行病学:持续增高的幅度和高尿酸血症的重要性 尿酸(uric acid, UA)是嘌呤代谢的终末产物,作为成百上千万年以来基因突变的结果, 它的血浓度在人类、类人猿和达尔马西亚狗中能够增高,有助于人类从低级物种进化。在基 因控制下,血清尿酸水平的升高最终来自三种不同的机制,包括尿酸产生,肾脏排泄和肠道 吸收。在生理条件下,体内尿酸合成和排泄处于平衡状态。一旦平衡被打乱,导致高尿酸血 症(HU)。通常,男性尿酸水平大于 7mg/dl(420umol/L),女性大于 6mg/dl(360umol/L), 就被认为是高尿酸血症。 第一版共识之后发表的最新科学数据显示平均血清尿酸(sUA)持续增高造成人群中共 病的流行,随着年龄增长,高尿酸血症普遍增加。由于雌激素对肾脏排泄尿酸盐的正向作用, 男性发生率高于绝经前女性【4】 。美国健康和营养检查调查(NHANES2007-2016)评估,高尿 酸血症发病率在男性为 20.2%(2.28 千万),女性 20%(2.44 千万)。简而言之,每 5 个男 性和 5 个女性中各有一个患高尿酸血症。sUA>6.0mg/dl 占总人口的 32.3%(7.58 千万),其 中男性占 49.5%(5.58 千万),女性占 16.4%(2 千万)。总人口平均 sUA 水平为 5.39mg/dl (95%可信区间,CI 5.34-5.45),男性和女性平均 sUA 分别为 6.04mg/dl 和 4.79mg/dl。而且, 高尿酸血症的患病率在 2007 年到 2016 年间保持稳定(p>0.05)【5】 。值得注意的是,高尿 酸血症的患病率伴随增龄而增加,在 80 岁及以上人群中达到最高,为 27.8%(310 万)。在 65 岁及以上患者中,为 27.2%(1.26 千万)【5】 。爱尔兰健康系统最近发表的数据指出,从 2006 年到 2014 年,高尿酸血症的患病率在男性从 19.7%上升到 25%,在女性,从 20.5%上 升至 24.1%(P0.001)。而且,从 2004 年到 2014 年,特定年龄患病率在各组均有增加,增 加的程度在各年龄组别相似。 随着肾功能的日益恶化,高尿酸血症的患病率显著增加,肾小球滤过率 (eGFR)>90ml/min 的患者为 12.2%,而 eGFR15ml/min 的患者则达到 63.9%【6】。 被其他国家接纳的西方生活方式、移民到西方国家而产生文化和社会经济背景的变化, 以及从农村到城市的移动,影响血清尿酸水平【7、8】。 高尿酸血症在心血管疾病中的病理生理学效应:哪种因素更多些?产生过多或排泄减少? 首先和最重要的,sUA 水平的增高源自富含嘌呤/果糖的饮食、遗传或环境因素、代谢 失调和一下之一:1)内源性生成过多(如富含嘌呤的饮食,受酚基焦磷酸合成酶影响的嘌 呤代谢或受次黄嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖转移酶影响的嘌呤挽救途径的错误),细胞分解或过 度的嘌呤转化:淋巴组织增生性疾病,骨髓增殖性疾病,真性红细胞增多症,Paget 病【9】, 银屑病,肿瘤分解,溶血,横纹肌溶解和锻炼【10】 或者,在大多数病例中,由于 2)排泄减 少(由急性或慢性肾脏病引起,酸中毒,乳酸中毒,酮症酸中毒,血容量不足,药物/毒物: 利尿剂,烟酸,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,环孢菌素,铍,水杨酸类药物,铅,酒精;结节病, 甲状旁腺功能亢进,甲状腺功能减退,Bartter 综合征,Down 综合征【11-13】) 。 应该强调的是,尿酸生成过多(ROS 形成伴随次黄嘌呤氧化酶活性增加)还是排泄受限, 1二者究竟谁对心血管不良影响更为重要,现有知识存在局限,这会成为心血管和高尿酸血症 领域最热门的话题之一。然而,损害的氧化应激机制在前一版本中被广泛描述,似乎更为一 致。 遗传:针对个体化诊断和治疗策略的可能性? 增多的证据显示遗传和环境因素在高尿酸血症的发展中扮演关键角色。高尿酸血症的病 理生理方面,它能够被分为生成增多(肝脏),排泄减少(肠、肾)。全基因组关联研究发 现,高尿酸血症的遗传基础是由含有尿酸转运蛋白和参与尿酸排泄相互作用的蛋白位点主导 的;其中包括 SLC2A9(GLUT9),ABCG2,SLC22A11,SLC17A1-SLC17A4 和 PDZK1;和代谢通 路相关蛋白(如 GCKR,A1CF,IGF1R【15】 )。其中,GLUT9 和 ABCG2 被认为是最有意义的。 确实,SLC2A9(GLUT9)在尿酸盐转运和再摄取中发挥关键作用。GLUT-9 编码的蛋白质对尿 酸盐排泄进入尿液和从血中的再吸收十分有用。GLUT9 不同的变异也影响尿酸的排泄和从血 中再吸收【17】 。系统地分析 GLUT9 的变构体,证实其在高尿酸血症治疗中的重要作用。而且, ABCG2 基因(BCRP)参加肠道排泄和尿酸在近曲小管上皮细胞的转运【18】。ABCG2 的突变妨 碍了 sUA 的调节,导致高尿酸血症。值得注意的是,在血色病患者,铁离子/亚铁血红素的 超载提高次黄嘌呤氧化酶的活性,通过 p53,引起 ABCG2 表达下调。这就引起尿酸肠道排泄 的减少,随后在组织和血浆中堆积,引起遗传性血色素沉积相关的关节炎【19】。 在其他方面,我们应该认识有机阴离子转运蛋白 10(OAT10,SLC22A13),在尿酸盐从 尿液转运到血液中扮演了关键部分;乳酸脱氢酶 D(LDHD),降低尿酸的排泄【20】 ;次黄嘌 呤-鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(HGPRT),由 HPRT1 突变产生的缺陷导致血液中尿酸水平的升 高,和 Kelley-Seegmiller 综合征,Lesch-Nyhan 综合征【21】 相关;线粒体丝氨酸-tRNA 合成酶 前体,是经典的 II tRNA 合成酶家族的成员,涉及到丝氨酸与 tRNA 的连接,并参与线粒体中 硒-半胱氨酸- tRNA 的生物合成【22】 ;次黄嘌呤脱氢酶(XDH),影响次黄嘌呤氧化成黄嘌呤, 以及黄嘌呤氧化为尿酸【23】 ,因此黄嘌呤氧化还原酶水平降低。Drabkin 等人【20】 证实 LDHD 中编码 D 乳酸脱氢酶的催化作用位点发生突变,引起原本在血液中极小量的 D-乳酸水平增 高,导致高尿酸血症。随后,肾脏过量分泌 D 乳酸盐,交换高尿酸血症中再吸收的尿酸。与 人类表型一致、首次进行实验的大鼠注射 D 乳酸盐会导致高尿酸血症。 这些进展为患者的个体化治疗提供了轮廓清晰的路径,遗传数据能够为高尿酸血症患者 的预后提供有用信息,帮助临床医生选择降低尿酸的治疗剂量,提供改变生活方式的正确建 议。 最新研究把高尿酸血症和心血管疾病联系在一起 高尿酸血症和缺血性心脏病 我们期待 ALL-HEART 研究的结果,这是一个多中心、对照、前瞻性、随机实验,测试别 嘌呤醇(最大每天 600mg)和不进行治疗的冠心病患者心血管(非致命性心肌梗死,非致命 性中风或心血管死亡)的结局。次级目标是确定在日常治疗中加入别嘌呤醇的成本效益,确 定别嘌呤醇是否能改善生活质量、它的安全性和缺血性心脏病患者(无通风史)对它的耐受 性。主要入选标准是 60 岁及以上缺血性心脏病患者。主要的排除标准是既往痛风史, eGFR30ml/min,中-重度心衰,严重肝病【24】。 高尿酸血症和高血压 大量证据广泛证实,在高血压相对风险的增高和高水平 sUA 之间的相关性独立于传统 的危险因子【25-33】。一项包括 18 项研究的 Meta 分析证实,血清尿酸每增加 1%,新发高血 压增加 13%【25】。PAMELA 研究证实,血清尿酸增加 1mg/dl,新发家庭和动态血压增高的风 2险显著增加(OR1.34,95% CI 1.06-1.7,p=0.015;OR 1.29,95% CI 1.05-1.57,P=0.014,分别) 【26】。最后,Saku 研究证实,高尿酸血症预测高血压进展的风险独立于饮酒状态【34】。 高尿酸血症和中风 血清尿酸对中风的病理生理学有很大的影响【35】。Kim【36】 等人在他们未校正的 Meta 分 析研究评估中报道,高尿酸血症和中风的发生和死亡均显著相关(相对风险 RR1.41,1.36)。 Zhong 等人【37】的 Meta 分析得出相似的结果,升高的血清尿酸水平和男性(RR1.10,sUA 每 升高 1mg/dl)及女性(RR1.11[1.09-1.13])的中风风险均显著相关。迄今为止最新研究,CIRCS 研究者提出 sUA 水平提高是女性中风独立的预测因子,但男性不是。在女性呈正相关主要归 因于缺血性卒中,而且在不使用抗高血压药物的人群中更为明显【38】。 高尿酸血症和代谢综合征 正如以上提到,一些研究证明血清尿酸水平和代谢综合征相关,高 BMI,腰围,高空腹 血糖水平和血脂异常【39】。Shirasawa 等人【40】 分析来自 96863 例参与者的数据,证实经校正, 高尿酸血症在肥胖(中心肥胖)人群较正常体重人群明显增加,无论性别(男性:OR 2.12, 95% CI 2.03-2.21;女性:OR 3.54,95% CI 3.21-3.90),在体重正常但有中心性肥胖的人群和体 重正常相比,有统计学意义的增高(男性:OR 1.44,95% CI 1.36-1.52;女性:OR 1.41,95% CI 1.27-1.57)。他们得出结论,体重正常但有中心性肥胖的日本中年人,应该采用 BMI 和腰围 比相结合的方法进行筛选,并接受如何预防高尿酸血症的教育【40】。 高尿酸血症和心房颤动 目前,血清尿酸和房颤风险的证据主要来自基于房颤横断面研究,受到仅有 1 次血清尿 酸测量的限制。然而,一项 123238 例大规模前瞻性队列研究,从 2006 到 2012 年,随着时 间的推移,累积平均值的增加和血清尿酸水平的升高都与房颤发生风险的增加有关(校正风 险比 HR 1.91,95% CI 1.32-2.76,p=0.001)。sUA 和超敏 CRP 均升高,则和房颤发生风险增 高显著相关(校正 HR 2.63,95% CI 1.63-4.23)。Li 等人【41】 提供了相对常见的可治疗的代谢 改变(高血清尿酸)和常见的发病率和死亡率很高的心律失常(房颤)之间的相关性的证据。 而且,Hong 等人【42】 证实经过校正潜在混杂因子后,血清尿酸和房颤之间显著相关(p=0.001)。 高尿酸血症和肝病 高尿酸血症和肝病之间的关系未被清晰描述。毫无疑问,血清尿酸水平增高是富含嘌呤 和果糖饮食的结果,遗传和环境因素,代谢紊乱和内源性生成过多,或在大多数病例,尿酸 排泄受损【43-46】 。尿酸合成主要受磷酸核糖焦磷酸合成酶和嘌呤通路的影响【46】 。一些已发表 论文指出非酒精性脂肪性肝病和增高的血清尿酸水平相关,是代谢综合征的一部分,属于慢 性肝病。在实验研究中,在培养的肝细胞(HepG2 细胞)和高尿酸血症大鼠肝脏中,尿酸刺 激醛糖还原酶的表达,通过尿酸诱导氧化应激和核转化因子活化 T5 细胞(NFAT5)的刺激, 内源性果糖产生甘油三酯堆积。尿酸具有潜在的提高血糖水平,刺激甘油三酯在肝脏的堆积。 高尿酸血症大鼠展示出肝醛糖还原酶表达增高,内源性果糖堆积,脂肪堆积,经过别嘌呤醇 的共同处理后,均显著降低。这样,高尿酸血症与高甘油三酯血症的发生及非酒精性脂肪性 肝病相关,随后诱导非酒精性脂肪性肝炎的进展【47,48】。 Jang 等人【49】 招募 373 例切片证实的慢性肝炎 C(CHC)患者,以干扰素为基础的抗病 毒治疗,研究尿酸水平和疾病进展的关系。在这项研究中,高尿酸血症被定义为男性尿酸水 平大于 7mg/dl,女性大于 6mg/dl。CHC 患者中 15.8%发生高尿酸血症,但是尿酸水平和以年 龄和性别配对的健康对照组并无差异(5.54+1.20mg/dl vs 5.45+1.45mg/dl,p=0.3)。Logistic 3回归分析显示和高尿酸血症相关的因子在男性包括 BMI(OR/CI 1.12/1.05-1.30,P=0.006)和增 高的纤维化指标(F3-4)(OR/CI 0.27/0.09-0.83,P=0.02),而在女性,则包括 eGFR(OR/CI 0.97/0.95-0.99,P=0.02)和糖尿病(OR/CI 3.03/1.11-8.25,P=0.03)。在男性,随着纤维化进展, 血清尿酸水平呈显著下降趋势(6.21 ± 1.03 mg/dL, 5.82 ± 1.16 mg/dL, and 5.44 ± 1.28 mg/dL in stages F0–, F3 and F4, respectively, trend p = 0.01),表明高尿酸血症和男性慢性丙肝的肝脏病 变严重程度负相关【49】。Petta 等人【50】 并不同意以上意见,在一项包含 496 例切片证实慢性 丙肝患者并以聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的研究中,尿酸水平和炎症活性、纤维化无相 关性,和持续的病毒反应也不相关。然而,高尿酸血症和脂肪变性的严重程度相关(OR 3.176, 95% CI 1.828–5.517, p <0.001),能够成为慢性丙肝患者潜在的治疗靶点【50】 。而且,Jang 等 人【51】在 213 例患者中,高尿酸血症定义为尿酸水平男性大于 7mg/dl,女性大于 6mg/dl,血 清尿酸水平在丙肝病毒使用直接抗病毒药物被清除后显著下降。这种改善仅在纤维化 4 级 的患者中观察到,FIB-4 < 6.5(37.1% vs. 25.7%,p = 0.001)。多变量分析显示,和血清尿酸 水平显著降低相关的因素有 FIB-4< 6.5 (OR/95% CI 3.22/1.04–9.95, p = 0.04)和 eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 (OR/95% CI4.34/1.94–9.73, p < 0.001 [51]。 高尿酸血症和 COPD 对慢性阻塞性肺病(COPD)预后识别的生物标志物可以帮助改进高危患者的治疗。在 单变量分析中,高尿酸血症和 COPD 患者的高死亡风险相关(HR 2.29, 95% CI 1.07–4.88, p = 0.032),进一步分析证实高尿酸血症独立于 COPD 患者高死亡风险(HR 2.29, 95% CI 1.07– 4.88, p = 0.032)【52】 。而且,最近发表,血清尿酸能激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体家 族热蛋白结构域 3 (NLRP3)炎性小体,引起 IL-1β的释放。COPD 患者,尿酸肌酐比(UCR) 和白细胞、CRP、IL-1β正相关。吸烟的 COPD 患者 UA 和 UCR 数值更低。标准的 COPD 治疗 不影响 UA 和 UCR,伴 CVD 的患者 UA 水平而不是 UCR 水平更高,包括 IL-1β的 UA 和 UCR 多参数模型能够分别正确地把 86%和 90%的患者分类【53】。 当前尿酸阈值预测心血管事件:包括改进心血管风险评估 正如以往文献描述【1】,sUA 被认为是心血管失调如高血压【54】、代谢综合征【55、56】、冠 心病【57】 、糖尿病【58】 、脑血管病【59、60】 、慢性肾脏病【61】 和其他心血管疾病【62、63】 发生进展 的众多变量中的一个独立因素,相反地,这些并发症增高了高尿酸血症的发生率【64】 。那些 来自代谢综合征(非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝炎)的类型和可能影响心血管系 统失调的临床过程(COPD【65】或男性哮喘【66】),都是值得注意的情况。 迄今为止我们了解到,在一些研究中发现,sUA 水平和 CVD 之间稳定的联系不仅存在于 高尿酸血症患者,也存在正常高值>5.2-5.5mg/dl【67-69】 的患者。此外,这种关系即涉及临床 表现,也涉及亚临床表现【64】 ,在肾功能失调的患者更为显著。 值得注意,sUA 和心血管风险工作组在意大利高血压学会设计的 URRAH(尿酸对心脏健 康的益处)研究,22714 名患者,旨在评估尿酸水平超过一般人群的水平,CVD 独立风险将 显著增高【70】。Virdis 等人证实 UA 阈值 4.7mg/dl(95%CI 1.21-1.93mg/dl)将增加全因死亡, 5.6mg/dl(95%CI4.99-6.21mg/dl)增加心血管死亡,都显著低于临床诊断标准引用的水平【71】。 考虑患者的性别,sUA 在全因死亡的阈值是男性 5.4mg/dl(95%CI 4.80-6.57),女性 4.7mg/dl (95%CI 4.40-5.10)。对于临床实践更重要的是新 sUA 阈值考虑到有意义的重新分类和改进, 心脏风险评分表对全因死亡和心血管死亡给出各自的分值是 0.26 和 0.27。 总之,大样本量的研究经过充分验证,显著改善了指南推荐心脏评分的危险分层。进一 步分析了不包含在心脏评分中的因素,如红细胞比容,利尿剂,饮酒量,BMI,eGFR,均无 显著影响结果【71】。Virdis 等人报告,在观察性研究所招募的不同人群中,sUA 水平在 4.5- 45.5mg/dl 间,极大可能显示主要心血管事件相对风险增加【72-75】 。以往报告的小样本调查在 以下情况给出了部分确证的结果:和 Framinghan 危险评分相比【72】、在晚年生活【73】 、因急 性冠脉综合征经过 PCI 治疗患者【74】 、高血压患者。NHANESIII 中存在矛盾的结果【75】 。和痛 风相比,sUA 对 CVD 作用的阈值门槛更低,可以用氧化应激的产生和黄嘌呤氧化酶作用下生 成的血清尿酸盐相关产物来解释,并且在很大程度上独立于血尿酸沉积所致的炎症。 大量证据证实,高尿酸血症导致心血管、糖尿病、脂质代谢和肾脏疾病的恶化【76-78】; 因此,结论支持增高的血清尿酸水平和增高的心血管风险相关【79、80】 ,进一步强调重新定义 阈值水平,对于识别高尿酸血症患者合并 CVD 风险的的重要性。 URRAH 研究者们确定了 sUA 在预测致命性心力衰竭和心衰发病中的预后临界值;sUA 超 过 5.34mg/dl(CI 4.37-5.6,敏感性 52.32,特异性 63.96,p0.0001)对所有心衰单变量预后 临界值,然而 sUA 超过 4.89mg/dl(CI 4.78-5.78,敏感性 68.29,特异性 49.11,p0.0001) 是针对致命性心衰的预后临界值【81】。Huang【82】 等人进一步分析十项研究,共包括 12854 名 急性心衰患者,证实合并最高的 sUA 水平的急性心衰患者经过潜在变量校正后,具有增高的 全因死亡风险(RR1.43,95%CI1.31-1.56)和死亡及再入院的联合终点(RR1.68,95%CI1.33- 2.13)。因此,sUA 水平每升高 1mg/dl,显著增加全因死亡和死亡及再入院联合终点分别是 11%和 12%【82】。URRAH 的研究者们也用多变量 Cox 回归分析校正了这些混杂因子,如年龄, 高血压,糖尿病,CKD,吸引,饮酒,BMI,红细胞比容,LDL-C,利尿剂使用,确定在所有 数据中 sUA 和致命心梗独立相关(HR1.381,95%CI1.096-1.758,p=0.006),特别在女性(HR 1.514,95% CI 1.105–2.075, p < 0.01),但是男性无相关性【83】。 高尿酸血症和心血管事件:高血清尿酸水平及其对心血管结局的影响 正如我们早期提到的一些研究证实 sUA 和心血管病死亡率相关【26、84】。Rabimi-Sakak 等 人【85】 进行的一项 Meta 分析,包括 44 项发表在 2000-2018 年间的剂量依赖性的前瞻性队列 研究,以确定 sUA 和 CVD 死亡率之间的相关性。汇集的结果证实 sUA 水平和 CVD 死亡风险 之间显著正相关(HR 1.45,95% CI 1.33–1.58,I2= 79%)。亚组分析得出这种相关性在女性 强于男性。也有 sUA 水平和 CVD 死亡风险显著非线性相关的研究(r = 0.0709, p = 0.001) 【85】。在一项横断面研究中,Lee 等人【86】调查韩国成人(8781 名来自 2016-2017 年第七次 韩国国家健康和营养检查调查中的第一年和第二年参与者)中 sUA 和 CVD 风险的关系。sUA 和 10 年 CVD 风险评分显著相关,在校正了体力活动、BMI、血肌酐和饮酒后,所有性别(p < 0.001);sUA 在 6.9mg/dl 时,CVD 风险最低【86】。 高尿酸血症的治疗和心血管结局:别嘌呤醇仍是一线降尿酸治疗 系统性综述了 24 项指南文献后,其中 19 项提供了 sUA 长期控制的靶目标值,大多数 建议为 6.0 mg/dL (or 360 μmol/L),除了南非的指南,建议 5.0 mg/dL(300 μmol/L)【87】。 2019 年波兰高血压指南也推荐 sUA 长期控制目标为 5.0 mg/dL【88】。不同临床试验对高尿酸 血症的定义差异很大,使得流行病学报告有些不一致,难以进行比较。 黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI),尤其是别嘌呤醇,依然是几乎所有指南的一线推荐。在 FAST(痛风患者非布司他和别嘌呤醇长期心血管安全性的比较:多中心、前瞻性、随机、开 放、非劣效性研究)实验发表之后,非布司他被推荐使用【89、90】,FAST 研究报告了和 CARES (痛风合并心血管发病的患者使用非布司他和别嘌呤醇的心血管安全性)研究相异的结果 【91】。 非布司他:尚需进一步的临床试验? 非布司他,一种非嘌呤类的 XOI,推荐用于难治性或不耐受别嘌呤醇的患者,在 CKD1- 53 期的患者不需要调整剂量。非布司他强效地抑制黄嘌呤氧化酶,和通常剂量的别嘌呤醇相 比,具更大的降尿酸活性【92】 。然而,一项主要基于大样本的随机研究,设计比较非布司他 和别嘌呤醇安全性,初步结果认为非布司他的心血管事件小幅增高【93】。之前的研究发现, 不推荐非布司他用于治疗具高心血管风险的患者。另一项以安全性为导向的随机对照试验报 道了 32 个月的随访结果(n=6190),比较非布司他和别嘌呤醇的效果,证实二组在心血管 初级终点相当,非布司他组在全因死亡及心血管死亡的次级终点较别嘌呤醇组比率增高(任 何原因的死亡 HR1.22, 95% CI 1.01–1.47;心因性死亡 HR 1.34, 95% CI 1.03–1.73)【91】。 同时,一项包含 35 项研究的 Meta 分析并未显示非布司他和别嘌呤醇在心血管事件的显著 差异((RR 1.69,5% CI 0.54–5.34, p = 0.37)【94】。在 FREED 研究中,超过 1000 例高尿酸 血症的老年患者,观察到和非非布司他组相比,非布司他组混杂了全因死亡,脑血管疾病, 非致命性冠心病,心衰需要住院,需要治疗的动脉硬化性疾病,肾损害和房颤,降低了 25% 相对风险。单独试验非布司他,和对照组相比,心血管临床结果没有差异。 相反,欧洲医药管理局(EMA)在 Lancet 上发表的非布司他和别嘌呤醇合理化试验(FAST), 并不支持非布司他增加心血管风险的发现,即使和 CARES 研究相比使用了更高的剂量(EMA 批准)【90】。6128 名患者(之前已患 CVD),主要终点事件发生(需要住院的非致命性心梗 或生物标志物阳性的急性冠脉综合征,非致命性卒中,心血管死亡),在治疗上,非布司他 (172 例患者,每 100 例患者每年 1.72 例)非劣效于别嘌呤醇(241 例患者,每 100 例患者 每年 2.05 例);校正 HR0.85(95% CI 0.70–1.03, p < 0.0001)【90】 。编辑评论中,Bardin 和 Richette【89】 强调在 CARES 研究中的患者较 FASTS 研究中的患者痛风更加严重,CARES 研究中 的患者均有 CVD 病史,而 FAST 研究 6128 例患者中 2046 例患者(33.4%)有心血管病史。 在 FAST 亚组中并未观察到更多的死亡。样本量还不足以充分评估合并严重 CVD 的患者使用 非布司他的风险【89】 ,因此,需要进一步的临床试验阐明这一问题,提供更清晰的证据以使 食品药品管理局撤销针对这一问题的警告。 尿酸和 COVID-19 关于 sUA 和 COVID-19 之间的关系并无很多研究,然而,值得注意的是,日本研究法匹 拉韦,一种嘌呤核酸类似物和抗病毒药,用以治疗 COVID-19,频繁发生副作用【95】 。法匹拉 韦温和地抑制有机阴离子转运子 1 和 3(OAT1 和 OAT3)发挥作用, OAT1 和 OAT3 在肾脏 排泄尿酸发挥作用,并且通过尿酸盐转运子 1(URAT1)影响尿酸在肾小管近段的再摄取。 中断使用法匹拉韦后发现提高的尿酸水平回复正常,并不推荐长期使用法匹拉韦治疗病毒感 染【96、97】 。在日本,一项针对入院 COVID-19 患者,早期和后期使用法匹拉韦治疗的前瞻性、 随机、开放研究,84.1%发生短暂的高尿酸血症【98】。 治疗策略:更新的 5 步推荐用于治疗高尿酸患者(图 1) 步骤 1:评估血清尿酸水平 欧洲心血管学会和欧洲高血压学会的专家均推荐将血清尿酸浓度的测量作为心血管和 高血压患者筛选的一部分【99】。 我们的推荐依旧不变:血清尿酸理想目标值为 6mg/dL(360μmol/L),应该规律监测血 清尿酸水平并保持在 6mg/dl 以下。尽管还缺少随机对照试验,患者如果合并以下 2 项心血 管风险:高血压、糖尿病、脂代谢失调、靶器官损害或以往发生过心血管事件,血清尿酸水 平应在 5mg/dl 以下。 步骤 2:检查并发症,积极治疗,停止使用影响血清尿酸的药物 对高尿酸血症患者应明确和实施恰当的策略,考虑更加严格地控制共存的危险因素,使 用不直接影响尿酸的药物。有效地管理能影响尿酸水平的伴随疾病,如高血压、2 型糖尿病、 6代谢综合征、CKD 和 CVD【56、61-64】 ,在临床情况下,如果潜在的益处超过潜在的危害,就应 该考虑可行的改变,特别是: 利尿剂—其中氢氯噻嗪,如果可能,改为其他抗高血压药物; ARBs—氯沙坦是唯一能降低尿酸的抗高血压药物【100】 ,并不推荐其他 ARBs 转为氯沙坦; 小剂量阿司匹林—如有可能停止使用小剂量阿司匹林作为心血管疾病的一级预防或者 改为其他,不推荐停用小剂量阿司匹林进行心血管疾病的二级预防。 降胆固醇药物—不推荐将降胆固醇药物改为非诺贝特。 建立多学科团队以进行最优诊断和治疗策略,对高尿酸血症的重要性进行恰当的评估是 必需的。必须改进对临床实践指南的依从性,提高对高尿酸血症及其相关共病的认识,鼓励 更加频繁和具体的监测。 步骤 3:推荐生活方式的改变 其中,最有意义的生活方式的改变是: 限制嘌呤的摄入,包括红肉和海鲜; 限制高果糖谷物糖浆的摄入。 基于第三次健康和营养调查,血清尿酸水平伴随着含糖软饮料摄入增加而升高。调整共 变量后,血清尿酸水平和含糖软饮料消费类别相关性(< 0.5,0.5–0.9,1–3.9,and ≥ 4 份/天)高于未摄入者(分别为 0.08,0.15,0.33 和 0.42 mg/dL)(95% CI 0.11–0.73,p < 0.001)【101】。 限制饮酒。限酒或者戒酒和对照组相比能降低血清尿酸水平达 1.6mg/dl【102】。 减重和规律的体育活动,针对超重或肥胖患者【103、104】。 增加咖啡,奶制品,樱桃【100、105】 和抗坏血酸【106】。 步骤 4:使用黄嘌呤氧化酶抑制剂作为治疗,滴定剂量至血清尿酸水平达标 正如以往所提到,别嘌呤醇,XOI,在大多数指南中推荐作为一线治疗。根据别嘌呤醇 产品特点的概述,建议初始别嘌呤醇的剂量为轻症为每日100-200mg,中度为每日300-600mg, 重症为每日 700-900mg,剂量应该滴定到预期要达到的血尿酸目标值【107】。 重要的是,由于肾脏的排泄,CKD 患者,肾功能损害可能导致药物储留或它的代谢产 物(羟嘌呤醇)血浆半衰期的延长。因此,重度 CKD,每日用量低于 100mg 或间隔更长的时 间使用 100mg 的单一剂量。在特别情况和合适的设备存在,应该调整剂量到维持血浆羟嘌 呤醇水平在 100umol/L(15.2mg/L)以下。若别嘌呤醇用于透析患者,应该在透析后立刻处 方 300-400mg 的剂量,而其他时间不需要额外的剂量【107】。 步骤 5:血清尿酸水平达标后不能停止治疗,每年 2 次持续监测血清尿酸水平,特殊病 例,考虑联合治疗 只有 2/5 的高尿酸血症患者通过治疗血清尿酸水平达标【108】。假如血清尿酸无法达标, 对这类病例,应该在密切监测下将别嘌呤醇的剂量加大到 900mg,或者改为苯溴马隆,或者 联用苯溴马隆和别嘌呤醇,除 eGFR< 30 mL/min 的患者【109】 。然而,应该小心地加大剂量以 达到理想的治疗目标,主要由于别嘌呤醇过敏综合征和严重的皮肤变态反应,通常发生在治 疗 8 周之后【110-112】 。已知能够导致这种综合征的因素包括初始剂量过大,CKD、合并使用利 尿剂、存在 HLA-B*5801【113-114】。 尽管大剂量别嘌呤醇(≥ 300 mg/dL)和全因死亡减少相关【7、115】 ,一个理想的剂量似 乎是将来研究设计的主要因素。 雷西奈德是一种口服的 URAT1 和 OAT4 肾转运子选择性抑制剂,能够提高肾脏对尿酸的 排泄和通过抑制尿酸重吸收以降低血清尿酸水平。推荐对于治疗不达标患者每日 200mg 联 用 XOIs。加用雷西奈德能够提高 XOIs 的有效性(和单一治疗相比),有利于避免最大剂量 地使用 XOIs【116】 。在 CLEAR 研究中,雷西奈德 200mg 和 400mg 联用别嘌呤醇,和单用别嘌 7呤醇相比,能够显著地提高血尿酸达标的比例(54.2%,59.2%,和 27.9%,分别,p < 0.0001) 【117】。雷西奈德的审批基于三个关键阶段研究数据(CLEAR1,CLEAR2 和 CRYSTAL),评估 200mg 和 400mg 剂量。雷西奈德 200mg 联用别嘌呤醇组(CLEAR1 和 CLEAR2 试验)或雷西 奈德 200mg 联用非布司他组(CRYSTAL 研究)和只用 XOI 组患者相比,前两组血清尿酸水平 达标患者显著增多,雷西奈德 200mg 联用 XOI 与单用别嘌呤醇或非布司他安全性相当。总 之,雷西奈德联用别嘌呤醇,是治疗痛风伴高尿酸血症成人单用别嘌呤醇血清尿酸不达标者 的新选择【118、119】 。一旦血尿酸水平持续达标,ULT 的剂量应该无限期地维持,并持续监测 sUA 水平,每年两次【117、120】。 仍存在许多未解之谜:需要进一步研究的领域 首要的是,仍需重新考虑尿酸的治疗目标值,特别是来自 URRAH 研究的数据确认了心 血管的新阈值,改进了评估全面心血管风险的演算法。对于无症状高尿酸血症治疗的进一步 数据支持有清晰的需求,尽管大量证据显示 ULT 对心血管结局的有益作用。 最相关的建议:给临床从业人员的重要信息 总之,我们总结的意见,应该有助于临床医生治疗高尿酸血症和心血管高危患者: 1/5 的患者存在高尿酸血症,高尿酸血症的患者持续增高; 应有效地告知所有高尿酸血症患者影响高尿酸血症的环境和药理学因素、共病和心血管 危险因素,建议他们立即进行必需的生活方式和饮食调整,如果必要的话减重,严格依照指 南的治疗建议。 所有专业的医患(特别是基层医生,心血管专业医生和肺病学家)均应力图达到和保持 血尿酸水平终身低于 6mg/dl,对于心血管高风险患者,目标值应为 5mg/dl。 正如之前所提及,别嘌呤醇,一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,作为指南推荐的一线降尿酸治 疗。根据别嘌呤醇的产品特点,推荐初始剂量轻症为 100-200mg/日,中症 300-600mg/日, 重症 700-900mg/日。 黄嘌呤氧化酶的剂量应该滴定到血清尿酸水平达标,此后每年监测 2 次以建立校正的 血清尿酸水平。 如果血尿酸水平无法达标,考虑联用别嘌呤醇+雷西奈德。 8声明:本篇翻译版权归临床指南 APP 所有 http://guide.medlive.cn/打开网址查阅更多指南 参考文献 1. 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痛风发作时尿酸不高,可以诊断痛风吗?痛风诊断的金标准为关节液中发现尿酸盐晶体证据, 而对每一位患者进行关节腔穿刺是不现实的,并且多数的医院尚未普及双能 CT,也没有开展专科关节超声检查,血尿酸水平就自然成为了痛风诊断时重要的诊断依据,但却也常常误导诊断。痛风急性发作时,部分患者的血尿酸水平是降低的,很有可能并不高于 420μmoL/L,而高尿酸血症是痛风的前提,一些医生可能会因此排除痛风的诊断。事实上,痛风发作时血尿酸水平「不升反降」这一现象相当常见,但其机制目前尚未明确,在 2016 年发布的 ACR/EULAR 痛风分类标准中认为在考虑痛风诊断时,应采用没有开始降尿酸治疗时,痛风发作后 4 周的血尿酸水平,有条件时还应复测。因此,痛风急性发作时检测的血尿酸,如其水平明显升高,对诊断痛风有帮助;若其水平不高,也不能排除痛风的诊断,应在痛风发作后的 4 周再复测血尿酸重新评估。 2. 什么时候该考虑假性痛风?痛风是尿酸钠晶体在关节腔沉积所致,而我们一般将焦磷酸盐在关节腔沉积所致的关节炎称为「假性痛风」。假性痛风急性发作与痛风临床过程相似,极易混淆。但因为假性痛风是焦磷酸盐的沉积,如果患者血尿酸正常,则可考虑是否存在假性痛风。正如上一问题所述,痛风急性发作期患者血尿酸可「不升反降」,只有在痛风缓解后复查尿酸,若其仍为正常或较低水平,才可考虑假性痛风的诊断。另一方面,我国高尿酸血症患病率约为 10%,假性痛风患者合并高尿酸血症并不少见,仅仅以血尿酸水平作为鉴别是不够的,另外一个非常重要的鉴别点则是痛风急性期的持续时间。因急性痛风具有自发性缓解的特征,在 14 天内即使不用药,痛风也会自行缓解,而我们有时会遇到发作不典型、病情迁延,可能 1 个月,甚至 2 个月都不能缓解的患者,此时需考虑是否有假性痛风的存在。 3. 降尿酸治疗开始的时机?近年来各学会发布的痛风治疗指南均提及降尿酸治疗开始的时机,其内容大同小异。而 2016 年 EULAR 及 2017 年 BSR 指南均认为对于每一位初诊痛风的患者都应考虑是否开始降尿酸治疗,除既往已明确的每年发作次数、是否存在痛风石作为开始积极降尿酸治疗的依据外,将慢性肾功能不全、是否服用利尿剂、发病年龄、心血管及肾脏危险因素等也应一同考虑在内,以使这部分患者尽早开始降尿酸治疗,并从中获益。因此,临床医生在考虑是否开始降尿酸治疗时,应更加全面地询问患者的病史及相关合并症的检查,不应仅仅停留在询问痛风发作次数或检查是否有痛风石存在。 4. 急性痛风发作时,是否要停用降尿酸药物?2012 年 ACR 指南就已经指出,若患者在服用降尿酸药物过程中,出现急性痛风发作,可不停用降尿酸药物。2017 年 BSR 指南更是明确提出,急性发作期不应停用已经在服用的降尿酸药物。因此,降尿酸治疗应当是连续的,但初始的降尿酸治疗还是推荐在急性痛风缓解后再开始。 5. 降尿酸药物到底要用多久?这一问题不仅仅是痛风患者非常关心的,很多临床医生心里也有疑问。2016 年 EULAR 指南指出,对于每一位痛风患者,降尿酸治疗应是终身的,应当终身将血尿酸控制在 360μmoL/L 以下。但降尿酸治疗并不单指药物降尿酸,生活方式的改善也是降尿酸治疗的一个关键步骤,如果在一段时间的药物降尿酸治疗以后,患者仅通过生活方式的改善就能够将血尿酸控制在目标值,则可尝试减药甚至停药;否则就应持续用药并根据具体情况调整剂量使血尿酸持续达标。 6. 降尿酸的目标值到底是多少?2016 年 EULAR 指南即指出降尿酸治疗的一般目标值为 360μmoL/L,而对于严重痛风:如痛风石,慢性痛风关节炎,痛风频繁发作的患者,降尿酸的目标值应为 ≤ 300 μmoL/L,有助于快速溶解沉积的尿酸盐晶体。针对严重痛风患者,若痛风石及症状消失,应当将他们降尿酸的目标值转换为 360μmoL/L。2017 年 BSR 指南则认为初始的降尿酸治疗目标为 ≤ 300μmol/L,以预防尿酸盐的沉积及促进已有的尿酸盐晶体溶解。因为尿酸水平越低,晶体清除的速度越快。若痛风石已完全溶解,患者症状消失,可将降尿酸治疗的目标放宽至 ≤ 360μmol/L,以避免进一步的晶体沉积和可能因尿酸过低带来的不良反应。故在临床中,评估患者是否属于严重痛风非常重要,在治疗初步成功后及随访过程中,应注意降尿酸治疗目标值的转换。
高血压合理用药指南(第2版)国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国医师协会高血压专业委员会通讯作者:孙宁玲 E-mail :sunnl@263.net霍 勇 E-mail :huoyong@263.net.cn前言高血压作为一种慢性非传染性疾病,也是我国患病率较高、致残率较高及疾病负担较重的慢性疾病。2016年国家卫生计生委发布的数据显示:我国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%。尽管近些年我国人群的高血压知晓率、治疗率、控制率已有改善,但仍处于较低水平。全球疾病负担研究显示:中国人群因高血压造成的伤残调整寿命年(DALY)高达3794万人年,占总DALY的12.0%,占心血管病总DALY的63.5%;其中伤残损失寿命年(YLD)为3557万人年,早逝损失寿命年(YLL)为236.5万人年,占心血管病YLD和YLL的50.1%和64.5%,是心血管病负担的首位危险因素。全国每年因血压升高所致的过早死亡人数高达200余万,每年直接医疗费用达366亿。2016年我国一项发表于JAMA杂志的队列研究结果显示,我国治疗后的高血压患者的血压达标率为29.6%。高血压作为心脑血管病最重要的危险因素,流行态势严重,其主要并发症如卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等的致残致死率高,严重消耗医疗和社会资源,给家庭和社会造成沉重负担,已成为我国一项重要的公共卫生问题。尽管近年来高血压的诊断和治疗取得了长足进展,高血压治疗药物也层出不穷,但高血压药物治疗亦存在诸多不合理之处,由此也影响了患者治疗的依从性、持续性及血压控制率。国家卫生计生委近年颁布了高血压分级诊疗策略,提出高血压治疗要规范,并下沉到基层医疗服务中心,这将使药物的合理应用提升至更高的位置,希望高血压治疗药物不仅在等级医院应用合理,在基层医院也能规范地合理应用。基于此,在第1版《高血压合理用药指南》颁布2年之后,顺应高血压治疗形势的改变,国家卫生计生委合理用药专家委员会和中国医师协会高血压专业委员会组织进行该指南的更新和再版。第2版指南增加了药物基因组学内容、正在研究的新药、药物的循证推荐,同时增加具有知识产权的国产创新降压药物章节,丰富了药物治疗的内容。我们希望此版《高血压合理用药指南》能够帮助医生认识规范使用降压药物的重要性,指导医生在不同血压水平、不同高血压并发症情况下恰当、合理地使用降压药物,提高自身的治疗水平,使高血压患者的治疗依从性和持续性有所改善,提高血压控制率,减少心脑血管事件。北京大学人民医院高血压研究室主任国家卫生计生委合理用药专家委员会心血管药物专业组副组长中国医师协会高血压专业委员会名誉主任委员孙宁玲循证医学相关方法说明2016年10月13日,由国家卫生计生委合理用药专家委员会和中国医师协会高血压专业委员会组成指南修订联合委员会,经4次联合会议讨论后最终确定了指南修订的总体原则及新指南拟回答的核心问题。指南工作组针对这些核心问题制定了具体的文献检索和评价策略,综合评价、筛选出相关文献。修订过程主要包括下列几项特点:DOI:10.12037/YXQY.2017.07-07http://guide.medlive.cn/●中国循证指南共识●29 《中国医学前沿杂志(电子版)》2017年第9卷第7期(1)本指南是在尽可能全方位检索复习临床循证研究证据的基础上,由指南工作组有关专家及团队(循证医学、流行病学、心血管病学、高血压、内分泌代谢、肾脏病学、神经病学及药理学领域的专家)分工写作而成。草案完成后,经过多次修改,并经多方评审。(2)本指南的工作组由多专业学科的专家,特别是一直从事高血压研究的专家以及流行病学和药理学专家组成,他们是:曾哲淳、詹思延教授(循证医学专家),王丽敏、王增武、孙宁玲教授(第1章:高血压流行及治疗现状),蔡军、陈鲁原、刘蔚教授(第2章:高血压药物分类),孙宁玲、郭艺芳、陈源源、林金秀、陈晓平、冯颖青、王浩、初少莉、张宇清、卢新政教授(第3章:用药原则及规范),范利、张新军、吴海英、荆珊、袁洪、李建平、陈源源、陈鲁原教授(第4章:国产创新药物),林金秀、孙刚、陶军、李玉明、谢良地、王鸿懿、李勇、孙跃民教授(第5章:高血压特殊合并症的药物治疗原则),祝之明、姜一农、李玉明、牟建军、高平进、李南方、宋雷、尹新华教授(第6章:常见特殊类型高血压的治疗原则和药物选择),孙英贤教授(第7章:基层高血压患者的国家基本药物的应用原则),赵志刚教授(附录:常见降压药物列表)。完稿后由《中国医学前沿杂志(电子版)》编辑部负责统稿,最终由主编孙宁玲教授组织修订,并亲自逐字逐句地审稿最后定稿。(3)写作团队针对每个核心问题,确定文献检索策略,检索的数据库包括PUBMED、EMBASE、CBMDISC、CNKI、万方、维普及CMCC等数据库中2006—2017年发表的关于高血压药物治疗的相关文献,并对文献进行初步筛选。(4)文献筛选的纳入标准:①随机对照试验(RCT):≥50对、设计良好的随机对照临床研究。要注意结果的稳健性,最好有灵敏度分析。②观察性研究:自然人群为基础的代表性良好的生态学研究、代表性良好的横断面研究、队列研究、病例对照研究和注册研究,样本量应>1000例。③系统综述:综述中纳入的研究数量至少应≥3个,应包含荟萃分析。同样的主题,选择包含的研究较多、时间较近、分析研究质量较高的系统综述。(5)针对筛选后的文献,写作团队根据文献全文对其进行证据质量的综合评级,再由工作组临床专家针对该核心问题提出各项推荐等级的建议,推荐等级是在系统评价证据质量及临床实践的基础上,由多学科专家反复讨论形成,当专家意见出现分歧时,在充分考虑不同意见的基础上接受多数专家的共识,并形成最终推荐等级。(6)写作过程中参考或引用了中国和国际上影响较大的几个最新版高血压防治相关指南的证据质量评级和推荐等级的结果。(7)本指南采用的证据质量评级和推荐等级参考了欧洲心脏病学会的标准,并进行适当修改。临床决策或治疗措施推荐等级推荐分类 定义 推荐等级 推荐用语Class Ⅰ 该操作或治疗已被证实和(或)一致公认是有益、有用和有效果的强 推荐使用ClassⅡ 该操作或治疗的有用性和(或)功效的证据尚有矛盾,或存在不同观点ClassⅡa 现有的证据和(或)观点倾向于该操作或治疗是有用和(或)有功效的中 应该使用或使用是合理的Class Ⅱb 现有证据和(或)观点尚不足以判断该操作或治疗是否有用和(或)有功效弱 可以考虑使用Class Ⅲ 该操作或治疗已被证实和(或)一致公认是无用和(或)无效的,并对一些病例可能有害不推荐不推荐使用证据质量水平证据水平 定义 证据质量A 证据基于多项随机对照试验(RCTs)或荟萃分析高B 证据基于单项随机临床试验或多项大规模非随机对照研究中C 仅为专家共识意见和(或)基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果低注:证据水平和推荐等级是独立评价的,因此证据水平C并不一定是弱推荐。许多重要临床问题并没有相关的RCTs,但在实际临床实践中有很明确的共识(8)指南的制定过程参考了国外及中华医学会临床指南制订的标准流程。1 高血压流行及治疗现状1.1 高血压流行现状 随着社会经济的发展,城镇化和老龄化速度加快,居民行为和生活方式发生改变,慢性非传染性疾病(简称慢性病)已成为影
糖皮质激素(以下简称激素)在我国应用广泛,但存在临床使用不合理现象。使用不当,既包括使用过度,即在不应该使用激素时使用;也包括使用不足,即在应该使用激素时未用,或者在应该使用大剂量激素时使用小剂量。无论是使用过度,还是使用不足,均会给患者的健康造成损害。我国系统性红斑狼疮(SLE)的患病率较高,大样本的一次性调查(超过3万人)显示,我国SLE患病率为70/10万人,妇女中则高达113/10万人。不同医生使用激素治疗SLE存在差异,因此亟需规范激素在SLE中的应用,根据不同病情,尽量制定简单、规范、合理的激素应用原则,使更多患者获益。1.激素治疗SLE的基本原则激素治疗SLE的基本原则包括:对诱导缓解和长期维持治疗,起始剂量应该足量,之后缓慢减量,长期维持;评估SLE的严重程度和活动性,拟定个体化治疗方案;评估是否存在激素使用的相对禁忌证,对存在相对禁忌证的患者,根据病情需要严格评估使用激素的必要性;对有肝功能损害的患者建议使用泼尼松龙或甲泼尼龙;治疗期间观察疗效,评估脏器功能;监测激素使用期间可能出现的并发症,及时调整治疗方案。2.激素的用法与剂量激素的用法包括全身应用(静脉注射和口服)和局部应用(局部皮肤外敷、关节腔注射、眼内注射等)。根据病情需要,激素可选择晨起顿服、隔日给药或每日分次给药。激素可分为4个剂量范围:小剂量:泼尼松≤7.5mg/d(甲泼尼龙≤6mg/d);中剂量:泼尼松7.5-30mg/d(甲泼尼龙6-24mg/d);大剂量:泼尼松30-100mg/d(甲泼尼龙>24-80mg/d);冲击疗法:甲泼尼龙500-1000mg/d,静脉滴注,连用3 d。激素剂量越大,疗效越显著,同时副作用也越大。激素犹如一柄双刃剑,如何在追求疗效的同时,最大限度减少激素的副作用是临床医生最关注的问题之一。3.激素在SLE治疗中的应用3.1 SLE病情严重程度及狼疮危象的定义轻型SLE:指SLE诊断明确,重要靶器官(包括肾脏、血液系统、呼吸系统、心血管系统、消化系统、中枢神经系统)未受累。中、重型SLE:指有重要脏器受累并影响其功能。肾脏受累:肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、肾病综合征;血液系统受累:溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜;神经系统受累:抽搐、意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎或多神经炎、精神症状、脱髓鞘综合征;消化系统受累:肠梗阻、肠系膜血管炎、急性胰腺炎;呼吸系统受累:肺泡出血、肺动脉高压、肺炎、肺间质纤维化等;心血管系统受累:心包填塞、心肌炎等;其他:皮肤血管炎、严重皮肤损害、肌炎等。狼疮危象的定义:危及生命的急重症SLE称为狼疮危象,主要临床表现包括:急进性肾小球肾炎;严重中枢神经系统损害;严重溶血性贫血;严重血小板减少性紫癜;严重粒细胞缺乏症;严重心脏损害;严重狼疮性肺炎或肺泡出血;严重狼疮性肝炎;严重血管炎等。3.2 轻型SLE的治疗轻型SLE的治疗,激素并非首选治疗药物。首先应用非甾体消炎药、抗疟药等,治疗无效后可考虑使用激素。治疗皮肤黏膜病变可短期局部应用激素,但面部应尽量避免使用强效激素类外用药,即使使用也不应超过1周。激素(泼尼松≤10mg/d,或甲泼尼龙≤8mg/d)有助于控制病情,通常副作用较小。3.3 中度活动型SLE的治疗中度活动型SLE的治疗一般分为2个阶段,即诱导缓解和维持治疗。建议激素联合免疫抑制剂治疗。诱导缓解治疗:激素用量通常为泼尼松0.5-1 mg·kg-1·d-1(甲泼尼龙0.4-0.8 mg·kg-1·d-1),晨起顿服,如需控制持续高热等急性症状时可分次服用。一般需同时加用免疫抑制剂。维持治疗:诱导缓解治疗4-8周后,激素以每1-2周减原剂量的10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg·kg-1·d-1(甲泼尼龙0.4mg·kg-1·d-1)后,减药速度依病情适当减慢。如病情允许,维持治疗剂量:泼尼松<10mg/d(甲泼尼龙<8mg/d)。在减药过程中,如病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。3.4重型SLE的治疗重型SLE治疗尤其强调个体化方案,并需要联用其他免疫抑制剂。重型SLE治疗也分2个阶段,即诱导缓解和维持治疗。诱导缓解:激素用量通常为泼尼松1 mg·kg-1·d-1的标准剂量(甲泼尼龙0.8mg·kg-1·d-1),晨起顿服。Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ+Ⅲ型/Ⅴ+Ⅳ型狼疮性肾炎可考虑静脉滴注甲泼尼龙500-1000mg,连续3d冲击治疗。维持治疗:病情稳定后2周或疗程8周内,激素以每1-2周减原剂量的10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg·kg-1·d-1后(甲泼尼龙0.4mg·kg-1·d-1),减药速度依病情适当减慢。在减药过程中,如病情不稳定,可暂时维持原剂量不变,或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。可选用的免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环孢素、他克莫司等。环磷酰胺是治疗重症SLE的一线药物之一,尤其是重症狼疮性肾炎和血管炎患者。在狼疮性肾炎的诱导缓解治疗巾最为经典的方案为美国风湿病学会(ACR)方案和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)方案。ACR方案:静脉滴注环磷酰胺(500-1000mg/m2,每月1次,共6次,随后每3个月重复1次,共2年)联合甲泼尼龙冲击治疗(500-1000mg/d,连续3d),之后序贯泼尼松治疗(0.5-1.0mg·kg-1·d-1,逐渐减量)。这一方案由美国国立卫生研究院(NIH)的方案演变而来。EULAR方案:静脉滴注环磷酰胺(500mg,每2周1次,共6次)联合甲泼尼龙冲击治疗(0.5-0.75mg/d,连续3d),继之泼尼松0.5mg·kg-1·d-1,4周后逐渐减量,4-6个月内减至泼尼松≤10mg/d维持。3.5狼疮危象的治疗对狼疮危象,通常需大剂量甲泼尼龙冲击治疗,以帮助患者度过危象。大剂量甲泼尼龙冲击治疗是指甲泼尼龙500-1000mg,加入5%葡萄糖100-250ml,缓慢静脉滴注1-2h,每天1次,连续应用3d为1个疗程。如狼疮危象仍未得到控制,可根据病情在冲击治疗5-30d后再次冲击治疗。冲击治疗后需口服泼尼松0.5-1mg·kg-1·d-1(甲泼尼龙0.4-0.8mg·kg-1·d-1),疗程约4-8周。病情控制后激素应逐渐减量,直至达到控制病情的最小剂量,以避免长期大量使用激素所产生的严重不良反应。对重症神经精神狼疮,包括横贯性脊髓炎在内,在排除中枢感染的情况下,可鞘内注射地塞米松10mg/甲氨蝶呤10mg,每周1次,共3-5次。甲泼尼龙冲击疗法只能解决急性期的症状,后续治疗必须继续应用激素,并与其他免疫抑制剂配合使用。在大剂量激素冲击治疗前、治疗期间、治疗后应密切观察激素的副作用,包括有无感染、消化道出血、糖尿病、股骨头坏死等并发症的发生。3.6妊娠及哺乳期患者的治疗SLE患者妊娠的禁忌证:过去6个月内严重的SLE复发,如活动性狼疮性肾炎等;虽接受治疗但有严重先兆子痫或HELLP综合征;严重肺动脉高压(预计肺动脉收缩压>50mmHg或出现症状);严重限制性肺疾病(用力肺活量<1l);< p="">慢性肾衰竭(血肌酐>247.8umol/L)。妊娠前及妊娠期患者激素的应用;妊娠前无重要脏器损害,病情稳定1年或1年以上,细胞毒免疫抑制剂停药半年,激素仅用泼尼松≤10mg/d维持时不影响妊娠。妊娠期间应慎用激素,应用最低有效剂量,最好泼尼松<20mg/d。如出现病情活动时,重度危及生命则需立即终止妊娠。如病情评估后仍可继续妊娠,则酌情加大激素剂量(泼尼松≤30mg/d),建议使用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙,不推荐使用地塞米松和倍他米松。妊娠3个月内使用激素可能增加胎儿唇腭裂风险,因此不推荐妊娠3个月内使用中高剂量激素。长期使用激素进行治疗的患者在分娩时应使用应激剂量。疾病复发时可考虑静脉滴注甲泼尼龙冲击治疗。妊娠后期,为促进胎肺成熟,可选用地塞米松。哺乳期,泼尼松20-30 mg/d时相对安全,建议服用激素后4h以上再哺乳。补充钙和维生素D至哺乳期结束。胎儿狼疮综合征中先天性心脏传导阻滞的处理:胎儿狼疮综合征最常见的心脏表现为先天性心脏传导阻滞,其发病率和病死率较高。氟化激素(地塞米松和倍他米松)经胎盘给药能改善先天性心脏传导阻滞胎儿的生存率,但这些药物也带来更高的宫内生长迟缓和早产风险。预防抗磷脂抗体引发的病态妊娠:约1/4-1/2的SLE患者体内存在抗磷脂抗体,暴露于抗磷脂抗体的SLE患者妊娠面临的主要问题是病态妊娠的风险增加。抗凝治疗是最主要的预防手段,激素与阿司匹林联用可降低病态妊娠风险,但要考虑母体并发症的发生。3.7激素的不良反应激素治疗SLE疗程长,应注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴,建议避免使用对下丘脑-垂体-肾上腺轴影响较大的地塞米松等长效和超长效激素。长期或大剂量或不规范使用激素,可诱发及加重感染,导致骨质疏松和股骨头无菌性坏死,消化道溃疡,神经精神失常,高血压,糖尿病,高脂血症,水钠潴留,低血钾,青光眼,库欣综合征等一系列不良反应,严重时甚至导致患者死亡。激素应用的不良反应与其剂量和疗程相关,需要定期观察评估,保证疗效与安全性,提高SLE治疗存活率及预后。编辑:
白塞病(Behcet’s disease,BD)是一种全身性、慢性、血管炎症性疾病,主要临床表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害,也可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾和附睾等器官,大部分患者预后良好,眼、中枢神经及大血管受累者预后不佳。本病在东亚、中东和地中海地区发病率较高,被称为“丝绸之路病”。我国发病率无确切资料,任何年龄均可患病,好发年龄为16~40岁。我国以女性居多,男性患者血管、神经系统及眼受累较女性多且病情重。一、临床表现本病全身各系统均可受累,但较少同时出现多种临床表现。有时患者需经历数年甚至更长时间才相继出现各种临床症状和体征。1.口腔溃疡:几乎所有患者均有复发性、疼痛性口腔溃疡(Aphthous ulceration,阿弗他溃疡),多数患者以此症为首发症状。溃疡可以发生在口腔的任何部位,多位于舌缘、颊、唇、软腭、咽、扁桃体等处。可为单发,也可成批出现,呈米粒或黄豆大小,圆形或椭圆形,边缘清楚,深浅不一,底部有黄色覆盖物,周围为一边缘清晰的红晕,约1~2周后自行消退而不留疤痕。重症者溃疡深大愈合慢,偶可遗有疤痕。复发性口腔溃疡是诊断本病的最基本必备症状。2.生殖器溃疡:约75%患者出现生殖器溃疡,病变与口腔溃疡基本相似。但出现次数少。溃疡深大,疼痛剧、愈合慢。受累部位为外阴、阴道、肛周、宫颈、阴囊和阴茎等处。阴道溃疡可无疼痛仅有分泌物增多。有患者可因溃疡深而致大出血或阴囊静脉壁坏死破裂出血。3.眼炎:约50%左右的患者受累,双眼均可累及。眼部病变可以在起病后数月甚至几年后出现,其表现为视物模糊、视力减退、眼球充血、眼球痛、畏光流泪、异物感、飞蚊症和头痛等。通常表现为慢性、复发性、进行性病程。眼受累致盲率可达25%,是本病致残的主要原因。最常见和最严重的眼部病变为色素膜炎(uveitis)。前葡萄膜炎即虹膜睫状体炎,可伴有或不伴有前房积脓,而后葡萄膜炎和视网膜炎则是影响视力的主要原因。眼球其余各组织均可受累,出现角膜炎、疱疹性结膜炎、巩膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、视神经乳头炎、坏死性视网膜血管炎、眼底出血等。此外可有晶状体出血或萎缩、青光眼、视网膜脱落。单独视盘水肿提示脑静脉血栓,由白塞病所致的颅内血管病变可导致视野缺损。4.皮肤病变:皮损发生率高,可达80%~98%,表现多种多样,有结节性红斑、疱疹、丘疹、痤疮样皮疹,多形红斑、环形红斑、坏死性结核疹样损害、大疱性坏死性血管炎、Sweet病样皮损、脓皮病等。一个患者可有一种或一种以上的皮损。而特别有诊断价值的皮肤体征是结节红斑样皮损和对微小创伤(针刺)后的炎症反应。5.关节损害:25%~60%的患者有关节症状。表现为相对轻微的局限性、非对称性关节炎。主要累及膝关节和其他大关节。HLA-B27阳性患者可有骶髂关节受累,出现与强直性脊柱炎相似表现。6.神经系统损害:又称神经白塞病,发病率约为5%~50%。常于病后数月至数年出现,少数(5%)可为首发症状。临床表现依受累部位不同而各异。中枢神经系统受累较多见,可有头痛、头晕,Horner综合征、假性球麻痹、呼吸障碍、癫痫、共济失调、无菌性脑膜炎,视乳头水肿,偏瘫、失语、不同程度截瘫、尿失禁、双下肢无力,感觉障碍、意识障碍、精神异常等。周围神经受累较少见,表现为四肢麻木无力,周围型感觉障碍等。神经系统损害亦有发作与缓解交替的倾向,可同时有多部位受累,多数患者预后不佳,尤其脑干和脊髓病损是本病致残及死亡的主要原因之一。7.消化道损害:又称肠白塞病。发病率为10%~50%。从口腔到肛门的全消化道均可受累,溃疡可为单发或多发,深浅不一,可见于食道下端、胃部、回肠远端、回盲部、升结肠,但以回盲部多见。临床可表现为上腹饱胀、嗳气、吞咽困难、中下腹胀满、隐痛、阵发性绞痛、腹泻、黑便、便秘等。严重者可有溃疡穿孔,甚至可因大出血等并发症而死亡。肠白塞病应注意与炎性肠病及非甾类抗炎药所致粘膜病变相鉴别,右下腹疼痛应注意与阑尾炎相鉴别,临床上常常有术后伤口不愈合的病例。8.血管损害:本病的基本病变为血管炎,全身大小血管均可累及,约10%~20%患者合并大中血管炎,是致死致残的主要原因。动脉系统被累及时,动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生,造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤,临床出现相应表现,可有头晕、头痛、晕厥、无脉。主动脉弓及其分支上的动脉瘤有破裂的危险性。静脉系统受累较动脉系统多见。25%左右患者发生表浅或深部的迁移性血栓性静脉炎及静脉血栓形成,造成狭窄与栓塞。下腔静脉及下肢静脉受累较多,可出现Budd-Chiari综合征、腹水、下肢浮肿。上腔静脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。9.肺部损害:肺部损害发生率较低,约5%~10%,但大多病情严重。肺血管受累时可有肺动脉瘤形成,瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘,致肺内出血;肺静脉血栓形成可致肺梗塞;肺泡毛细血管周围炎可使内皮增生纤维化影响换气功能。肺受累时患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等。大量咯血可致死亡。10.其他:肾脏损害较少见,可有间歇性或持续性蛋白尿或血尿,肾性高血压,肾病理检查可有IgA肾小球系膜增殖性病变或淀粉样变。心脏受累较少,可有心肌梗塞、瓣膜病变、传导系统受累、心包炎等。心腔内可有附壁血栓形成,少数患者心脏呈扩张样改变、缩窄性心包炎样表现,心脏病变与局部血管炎有关。附睾炎发生率约为4%~10%,较具特异性。急性起病,表现为单或双侧附睾肿大疼痛和压痛,1~2周可缓解,易复发。妊娠期可使多数患者病情加重,也有眼色素膜炎缓解的报道。可有胎儿宫内发育迟缓,产后病情大多加重。近10%的患者出现纤维肌痛综合征样表现,女性多见。二、诊断要点1.临床表现:病程中有医生观察和记录到的复发性口腔溃疡、眼炎、生殖器溃疡以及特征性皮肤损害,另外出现大血管或神经系统损害高度提示白塞病的诊断。2.实验室检查:本病无特异性实验室异常。活动期可有血沉增快、C-反应蛋白升高;部分患者冷球蛋白阳性,血小板凝集功能增强。HLA-B51阳性率57%~88%,与眼、消化道病变相关。3.针刺反应试验(Pathergy test):用20号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入约0.5cm沿纵向稍作捻转后退出,24~48h后局部出现直径>2mm的毛囊炎样小红点或脓疱疹样改变为阳性。此试验特异性较高且与疾病活动性相关,阳性率约60%~78%。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。4.特殊检查:神经白塞病常有脑脊液压力增高,白细胞数轻度升高。脑CT及磁共振(MRI)检查对脑、脑干及脊髓病变有一定帮助,急性期MRI的检查敏感性高达96.5%,可以发现在脑干、脑室旁白质和基底节处的增高信号。慢性期行MRI检查应注意与多发性硬化相鉴别。MRI可用于神经白塞病诊断及治疗效果随访观察。胃肠钡剂造影及内窥镜检查、血管造影、彩色多普勒有助诊断病变部位及范围。肺X线片可表现为单或双侧大小不一的弥漫性渗出或圆形结节状阴影,肺梗塞时可表现为肺门周围的密度增高的模糊影。高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通气/灌注扫描等均有助于肺部病变诊断。5.诊断标准:本病无特异性血清学及病理学特点,诊断主要根据临床症状,故应注意详尽的病史采集及典型的临床表现。目前较多采用国际白塞病研究组于1989年制定的诊断标准(见附表)。附表 白塞病国际诊断标准1. 反复口腔溃疡:1年内反复发作3次。由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。2. 反复外阴溃疡:由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。3. 眼病变:前和(或)后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎。4. 皮肤病变:由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱;或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节。5. 针刺试验阳性:试验后24~48h由医生看结果。有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者,可诊断为本病,但需除外其他疾病。其他与本病密切相关并有利于诊断的症状有:关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和(或)动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。应用标准时注意:并非所有白塞病患者均能满足国际研究组的标准;对血管及神经系统病变的关注应成为进行疾病评价的一部分;患者的多种表现可以在几年内陆续出现,医生的记录应作为诊断依据。6.鉴别诊断:本病以某一系统症状为突出表现者易误诊为其他系统疾病。以关节症状为主要表现者,应注意与类风湿关节炎、赖特(Reiter)综合征、强直性脊柱炎相鉴别;皮肤粘膜损害应与多形红斑、结节红斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson综合征、寻常性痤疮、单纯疱疹感染、热带口疮(Sprue)、系统性红斑狼疮、周期性粒细胞减少、艾滋病(AIDS)相鉴别;胃肠道受累应与克罗恩病(Crohn病)和溃疡性结肠炎相鉴别。神经系统损害与感染性、变态反应性脑脊髓膜炎、脑脊髓肿瘤、多发性硬化、精神病相鉴别;附睾炎与附睾结核相鉴别。三、治疗方案及原则本病目前尚无公认的有效根治办法。多种药物均有效,但停药后大多易复发。治疗的目的在于控制现有症状,防治重要脏器损害,减缓疾病进展。1.一般治疗:急性活动期,应卧床休息。发作间歇期应注意预防复发。如控制口、咽部感染、避免进刺激性食物。伴感染者可行相应的治疗。2.局部治疗:口腔溃疡可局部用糖皮质激素膏、冰硼散、锡类散等,生殖器溃疡用1:5000高锰酸钾清洗后加用抗生素软膏;眼结、角膜炎可应用皮质激素眼膏或滴眼液,眼色素膜炎须用散瞳剂以防止炎症后粘连,重症眼炎者可在球结膜下注射肾上腺皮质激素。3.全身治疗:①非甾类抗炎药:具消炎镇痛作用。对缓解发热、皮肤结节红斑、生殖器溃疡疼痛及关节炎症状有一定疗效,常用药物有布洛芬0.4~0.6g,3/d;萘普生,0.2~0.4g,2/d;双氯芬酸钠,25mg,3/d等,或其他非甾类抗炎药和COX-2选择性抑制剂(见类风湿关节炎治疗)。②秋水仙碱:可抑制中性粒细胞趋化,对关节病变、结节红斑、口腔和生殖器溃疡、眼色素膜炎均有一定的治疗作用,常用剂量为0.5mg,2~3/d。应注意肝肾损害、粒细胞减少等不良反应。③沙利度胺(Thalidomide):用于治疗严重的口腔、生殖器溃疡。宜从小剂量开始,逐渐增加至50mg,3/d。妊娠妇女禁用,以免引起胎儿畸形(详见强直性脊柱炎用药),另外有引起神经轴索变性的副作用。④糖皮质激素:对控制急性症状有效,常用量为泼尼松40~60mg/d。重症患者如严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可考虑采用静脉应用大剂量甲基泼尼松龙冲击,1,000mg/d,3~5天为一疗程,与免疫抑制剂联合效果更好。常期应用糖皮质激素有不良反应(见系统性红斑狼疮用药)。⑤免疫抑制剂:重要脏器损害时应选用此类药。常与肾上腺皮质激素联用。此类药物副作用较大,用药时间应注意严密监测。苯丁酸氮芥(Chlorambucil,CB1348):用于治疗视网膜、中枢神经系统及血管病变。用法为2mg,3/d。持续使用数月直至病情控制至稳定,然后逐渐减量至小量维持。病情完全缓解半年后可考虑停药。但眼损害应考虑用药2~3年以上,以免复发。用药期间、应定期眼科就诊检查。副作用有继发感染,长期应用有可能停经或精子减少、无精。硫唑嘌呤(Azathioprine):效果较苯丁酸氮芥差。用量为2~2.5mg/(kg.d)。可抑制口腔、眼部病变和关节炎,但停药后容易复发。可与其他免疫抑制剂联用。应用期间应定期复查血常规和肝功能等。甲氨蝶呤(Methotrexate):每周7.5~15mg,口服或静注用药。用于治疗神经系统、皮肤黏膜等病变,可长期小剂量服用。不良反应有骨髓抑制、肝损害及消化道症状等。应定期检查血常规和肝功能等。环磷酰胺(Cyclophosphamide):在急性中枢神经系统损害或肺血管炎、眼炎时,与泼尼松联合使用,可口服或大剂量静脉冲击治疗(每次用量0.5~1.0/㎡体表面积,每3~4周一次)。使用时嘱患者大量饮水,以避免出血性膀胱炎的发生,此外可有消化道反应及白细胞减少等(见系统性红斑狼疮用药)。环孢素A(Cyclosporine A):对秋水仙碱或其他免疫抑制剂疗效不佳的眼白塞病效果较好。剂量为3~5mg/(kg.d)。应用时注意监测血压和肝肾功能,避免不良反应。柳氮磺吡啶:3~4g/d,可用于肠道白塞病或关节炎者,应注意药物的不良反应。⑥其他:α干扰素:治疗口腔损害、皮肤病及关节症状有一定疗效,也可用于眼部病变的急性期治疗。TNF单克隆抗体(Infliximab)用于治疗复发性色素膜炎已有报道,仍需临床进一步观察。雷公藤制剂对口腔溃疡、皮下结节、关节病、眼炎有肯定疗效。对肠道症状疗效较差。抗血小板药物(阿斯匹林、潘生丁)及抗纤维蛋白疗法(尿激酶、链激酶)亦可用于治疗血栓疾病,但不宜骤然停药,以免反跳。如患者有结核病或有结核病史,PPD皮试强阳性(5IU有水疱)时,可试行抗结核治疗(三联)至少三个月以上,并观察疗效。4.手术治疗重症肠白塞病并发肠穿孔时可行手术治疗,但肠白塞病术后复发率可高达50%。复发与手术方式及原发部位无关,故选择手术时应慎重。血管病变手术后也可于术后吻合处再次形成动脉瘤,故一般不主张手术治疗,采用介入治疗可减少手术并发症。眼失明伴持续疼痛者可手术摘除。手术后应继续应用免疫抑制剂治疗可减少复发。四、预后本病一般呈慢性,易治疗。缓解与复发可持续数周或数年,甚至长达数十年。在病程中可发生失明,腔静脉阻塞及瘫痪等。本病由于中枢神经系统、心血管系统、胃肠道受累偶有致死。
2011年5月25-28日,第12届欧洲抗风湿病联盟(EULAR)年会在英国伦敦召开。超过16,000位医生、健康专业人士、科研人员、患者团体成员、及企业代表参加了此次年会,使得此次年会成为EULAR历史上最大的一次会议。有450名专业领域及相关学科的受邀讲者,将带来新的观点,推动学科发展。会议议题涵盖了临床进展、基础科学等方面内容。学术委员为参会者提供倾听最新进展和最新前沿的机会,包括大会专题演讲、专题讨论、摘要、海报展示以及扩大的海报展。在EULAR的传统基础上,今年会议加入了几个新的特点。除了传统会议专题讨论及前沿研究等,今年大会还包括了一个扩大的海报展内容。2011 EULAR学术委员会主席Georg Schett教授介绍说,去年EULAR大会有一个小型的6个海报展,而今年扩大的海报展包括28个,在一些特别的主题上有十分有趣的研究发现。而今年另一个新的内容是初级保健医师的特殊教育途径。总的来说,经过学术委员会和幕后工作人员的不懈努力,这次EULAR会议成功举办,是一个高质量的学术盛宴。第12届欧洲抗风湿病联盟(EULAR)年会上,有6位临床研究和6位基础研究的第一作者获得了2011 EULAR摘要奖金。获奖者将获得1000欧元的奖金。临床研究1.来自法国巴黎Diderot大学,研究者对Churg-Strauss综合征患者进行了临床特点和长期随访研究。她们鉴定了383例诊断CSS的患者,随访了66.7个月,发现ANCA阳性的5年无复发生存为56%,而ANCA阴性为48%。研究支持了根据ANCA情况来改善生存,但有复发和不同结局的证据。2.英国Leeds大学,研究者进行了利妥昔单抗对ANCA 相关的血管炎的稳定的长期响应的研究。在这个前瞻性研究中,22名患者(18名韦格纳肉芽肿,3名ANCA阳性血管炎,1名Churg-Strauss)用利妥昔单抗治疗。第26周时,11名患者完全响应,9名患者部分响应。平均复发时间为89周。3.英国曼彻斯特大学,酒精的摄入能改变炎症性多关节炎和RA的风险。此发现是基于一个25,,639名参加者的欧洲前瞻性调查研究。4.Tasmania大学,Menzies研究所,唑来膦酸(钙调节药)静脉注射治疗缓解膝痛及减少骨髓损伤。这种改善维持到第12个月。这一结论来自一个59名膝OA和至少3个骨髓损伤的患者,随机用唑来膦酸或安慰剂治疗。唑来膦酸及其他双磷酸盐类可能是减轻膝OA疼痛的新的治疗方法。5.瑞士Zurich大学,一个RCT研究显示,心血管培训能改善AS患者的整体健康和功能。有106名AS患者随机接受心血管培训或对照。3个月随访时,心血管培训组的健康水平显著提高,平均BASDAI比对照降低了1.75。提示心血管培训对疼痛和疲劳可能有益。6.法国图卢兹,Purpan医院,BAFF和FCGRIIIA多态性是RA患者对利妥昔单抗响应的预测因子,研究者鉴定了115例利妥昔单抗和MTX治疗的RA患者,发现携带2个特殊SNPs-FCGRIIIA的G等位基因(rs396991)和BAFF的C等位基因(rs9514828)对利妥昔单抗的再治疗有更高的响应。基础研究1.法国Cochin医院,转录因子AP-1介导TGF-β的促纤维化作用并在实验中对表皮纤维化发展中起作用。AP-1可能是治疗SSc的一个新的分子靶点。2.美国克利夫兰,Metrohealth医学中心,MicroRNA199a-*调控人骨关节炎软骨细胞的COX-2表达。用OA和外伤患者的软骨细胞,研究者们发现COX-2的过表达与OA的软骨降解和疼痛相关。3.英国曼彻斯特大学,研究者发现在英国大型RA队列中,TRAF6与抗TNF-α治疗之间的相互作用。将1023名接受抗TNF-α治疗的RA患者进行了基因分型,按最近鉴定的RA易感标志分46个SNPs。在基线和6个月时,TRAF6(rs540386)的一个SNP与EULAR响应和DAS28改变都有相关。4.瑞典Lund大学,Lyp是整合素介导的T细胞粘附和迁移的负调控因子,在迁移细胞表面表达并作用于稳定LFA-1hi/talin复合物去磷酸化底物。重要的是,这种疾病相关的Lyp突变体的表达于调控迁移响应的失败相关。研究者用激光共聚焦研究了LFA-1,Lyp及其底物ZAP-70和Vav在原代人T细胞的亚细胞定位。Lyp表达在迁移T细胞前端,与ZAP-70和Vav共定位。Lyp基因敲除能增强迁移响应,而野生型Lyp在HSB2细胞中的过表达显著减少了迁移。5.Kyoto大学医学院,研究者发现单倍体型的人AIRE基因与日本人群中RA的风险相关。他们筛选了1247名RA患者和1486名对照的基因型。鉴定了在染色体21q22的自身免疫相关调控基因(AIRE)的一个强相关的SNP。发现AIRE外显子中另一个SNP并且改变AIRE蛋白的SAND结构域的氨基酸与内含子的SNP有很强的关联不平衡。用GEO数据库进行表达分析,显示内含子的SNP与AIRE转录的下调相关。6.英国曼彻斯特大学,研究者鉴定了抗CCP抗体阴性的RA患者中RA易感的基因标志物。 研究者检查了超过8000名RA患者和超过7200名健康对照,评估RA易感位点。其中,2800名抗CCP阳性和1600名抗CCP阴性患者中获得血清学数据。检测了31个RA易感位点的一套超过40个SNPs的图谱,观察对照和抗CCP阳性及抗CCP阴性RA之间的关联。共有表位与抗CCP阳性和抗CCP阴性RA显著相关。检测SNPs显示在抗CCP阴性RA亚群中有不同的相关模式。
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是常见的关节疾病。疼痛是OA患者就医的首要主诉,因此有必要对OA的疼痛管理进行规范。《中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南(2020年版)》最终形成14条推荐意见,涉及OA疼痛管理的非药物治疗(运动治疗、健康教育、体重管理等)和药物治疗(外用及口服非甾体抗炎药(NSAIDs)、度洛西汀、关节腔药物注射等)多方面干预措施。● 主要推荐意见 ●(一)对OA疼痛患者开展健康教育,内容包括疼痛相关医学知识与患者自我管理等(推荐等级:强推荐;证据等级:C)。(二)对肥胖的OA疼痛患者控制体重,包括饮食管理、调整生活方式等(推荐等级:强推荐;证据等级:A)。(三)运动治疗可以有效缓解OA疼痛、改善关节功能,包括有氧运动、肌力训练及关节活动训练等(推荐等级:强推荐;证据等级:A)。(四)物理治疗可有效缓解膝关节OA疼痛症状,包括脉冲超声疗法和干扰电流电刺激疗法等(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(五)外用NSAIDs可作为膝关节OA疼痛的首选治疗药物,尤其适用于合并胃肠疾病、心血管疾病或身体虚弱的患者(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(六)OA疼痛症状持续存在或中重度疼痛患者可以口服NSAIDs,包括非选择性NSAIDs和选择性环氧化酶-2抑制剂,但需警惕胃肠道和心血管不良事件(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(七)不推荐阿片类药物(含曲马多)作为缓解OA患者疼痛的一线药物(推荐等级:不推荐;证据等级:B)。(八)长期、慢性、顽固性全身广泛性疼痛或伴有抑郁的OA疼痛患者可以使用度洛西汀(推荐等级:弱推荐;证据等级:B)。(九)重度疼痛或经治疗后疼痛无缓解甚至持续加重的OA患者,可以关节腔内注射糖皮质激素以短期缓解疼痛,但不宜多次注射(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(十)轻中度疼痛或经治疗无缓解甚至持续加重的OA患者,可以关节腔内注射透明质酸(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(十一)需要长期给药的OA慢性疼痛患者可以口服双醋瑞因镇痛(推荐等级:强推荐;证据等级:C)。(十二)不推荐氨基葡萄糖或硫酸软骨素用于OA患者镇痛(推荐等级:不推荐;证据等级:C)。(十三)可以合理应用针灸和中药等干预控制OA疼痛(推荐等级:弱推荐;证据等级:D)。(十四)因持续性疼痛或多关节疼痛而长期服药的OA患者,尤其是伴有心血管或胃肠道疾病时,需要监测治疗的有效性和患者的安全性(推荐等级:强推荐;证据等级:D)。以上内容摘自:中华医学会骨科学分会关节外科学组.中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南(2020年版).中华骨科杂志.2020,40(8):469-476.来源:医脉通临床指南
早晚温差的逐渐拉大,似乎在提醒我们,秋天真的来了。但是伴随骨关节炎(OA)的高发,着实让许多人痛苦起来。OA是一种退行性关节疾病,是一种中老年人群中的常见病、多发病。其主要侵害关节软骨破坏和滑膜组织,导致关节疼痛、肿胀,关节绞锁,活动受限,甚至关节变形和功能障碍,从而影响病人的活动能力,是老年人致残的主要原因。一、OA给个人和社会带来沉重的负担OA是以软骨丢失及关节周围骨反应的滑膜关节病,也称退行性关节病、骨质增生、骨关节病等,是严重影响人类健康最常见的关节疾患之一,无种族和地域差异。流行病学调查显示我国OA患患者数达1.2亿1,且随着人口老龄化的进展,OA的发病率有逐渐上升的趋势,预计有50%的65岁以上老年人罹患骨关节炎2。美国一项研究显示,与无OA患者相比,OA患者的经调整后的额外年度总医疗成本和工资损失分别为1778美元/人和189美元/人,这将导致估计的全国额外成本分别为450亿美元和17亿美元3。二、多靶点、多获益是治疗OA的制胜之道OA作为关节软骨丢失及关节周围骨反应的滑膜关节病,治疗需从生物力学、止痛、抗炎、抗氧化和软骨保护多个靶点进行入手。注射玻璃酸钠,可以外源性补充关节内滑液不足,在生物力学方面增加关节润滑,改善滑液的黏弹性。而且玻璃酸钠还可以减轻神经活动诱发的疼痛,降低炎症介质水平,减少氧化损伤,防止软骨细胞凋亡等作用。最新的基础研究表明,软骨下血管新生可以加快OA的疾病进展4。在动物实验中证实,血管侵入软骨的数量密度与OA发展呈相关性5。玻璃酸钠相比于几丁糖可以抑制血管内皮细胞新生,在血管新生方面,延缓疾病的进展6。在动物实验中,将几丁糖植入人造兔膝关节损伤位置上,对关节软骨下的血管新生进行体视学分析,发现植入壳聚糖可引起软骨下血管新生。OA患者软骨内新生血管导致软骨内NGF(促神经生长因子)活性增高。神经随着新生血管长入关节,最终进入非骨化关节软骨、骨赘及半月板内部,因此血管新生既导致结构的破坏,还导致疼痛发生。抑制软骨下血管生成,将有可能成为骨关节炎治疗的新靶点。玻璃酸钠不仅在原来的靶点中发挥作用,也即将成为抑制血管新生的冉冉升起“新星”。在治疗疼痛方面,荟萃分析显示,玻璃酸钠对疼痛的改善幅度优于其他止痛药物7;在改善关节功能方面,关节腔内注射玻璃酸钠可有效改善患者治疗6个月后的步行能力8。玻璃酸钠除了在OA改善症状方面有良好的表现外,还可以保护关节,延缓关节置换时间9,降低治疗费用10。关节腔注射玻璃酸钠的安全性与生理盐水相当11。三、中外指南联袂推荐最新更新的《骨关节炎诊疗指南2018》12《OARSI指南2019》13《2019 ESCEO指南》14一致对玻璃酸钠做了强烈推荐。背后的原因是玻璃酸钠多靶点、多获益的机制,更是高质量的临床证据表明其优异的临床疗效和更胜一筹的安全性数据。随着《乘风破浪的姐姐》的热播,C位的争夺也是日趋的激烈。然而并不是每个人都可以站C位,就像在OA的治疗中,疗效与安全性才是C位的标配。玻璃酸钠具有优异的临床疗效和良好的安全性数据,不仅得到了临床医生广泛认可,更是被国内外指南一致推荐。在OA治疗领域,玻璃酸钠是当之无愧的C位药物。
中医看好了病、开好了药,还有怎么煎药,怎么吃药的问题,这也是决定了疗效的问题哦!有些患者选择了代煎,也有些选择自己煎,拎着一袋子的中药,无从下手啊!怎么煎中药啊?总结了一下:上海嘉定中医医院中医内科苏红梅一、煎药锅。最好的是砂锅,其次的是搪瓷锅、玻璃锅、不锈钢锅,建议不用铁锅、铝锅、铜锅等金属锅。二、水。一般就是家用自来水。三、煎药流程。1、将需要煎的中药先放在流动水下冲洗,去掉浮尘。2、浸泡:将中药用冷水浸泡30~60分钟,根据气温而定,气温高的时候浸30分钟,水量一般没过药面2~3厘米。注意:泡的时候最好不时搅拌一下,以使药物浸泡均匀。药材过多或药物易吸水的可适当增加水量。需先煎的药物单独浸泡。3、煎熬:头煎(一煎),一般先是大火,沸后用中小火煎煮20~30分钟,取头煎的药汁;二煎,接着头煎刚才的工作继续,头煎的药中,加入300毫升左右的热水(二煎时候热药用热水,如果放置一段时间冷却了就用冷水),煮沸后煎15~20分钟左右即可。头煎与二煎混匀。注意:如果是感冒药,则将煎煮的时间缩短,头煎煮沸后小火15分钟,第二煎水沸后再煎5~10分钟。如果是补药为主的,可以小火煎煮时间适量延长。先煎药物(生龙骨、生牡蛎、珍珠母、代赭石、石决明等)提前其他药物20~30分钟左右开始煎煮。有毒药物需先煎的应按照所交代的先煎时间煎药。如制附子根据用量应先煎30-120分钟。后下药物(如薄荷、钩藤、生大黄等)在取药汁前,放入药锅中煎5分钟左右即可。包煎药物(车前子、枇杷叶、生蒲黄、旋覆花等)因易粘锅糊化,或直接煎煮刺激咽喉,故应以薄纱布包煎。烊化药物(阿胶、龟板胶等):用煎好的药汁冲或者另外用热水搅拌溶解。另煎,一些贵重药要单独煎煮后,再将药液兑入到一起服用。常见的有人参、西洋参、鹿茸等。冲服,一些贵重的药物细粉不与其他药一起煎煮,多采用冲服的方法服用,即将药粉溶于热的药液中,温服。这样既有利于发挥药物的作用还又可节省药材。常见的有羚羊角粉、全蝎粉、牛黄粉、三七粉等。动物类的药物富含蛋白质,容易变质,建议加热后服用。四、吃药。药熬好了,怎么吃?1、一般早晚各服一次,成人一次200ml。儿童一般一次50-100ml。治疗失眠的中药可以中饭和晚饭后服用。胃部不适患者宜饭后服药。2、若同时服用西药,应与西药错开半小时以上。3、有些药物很苦,难以下咽,大便干者加蜂蜜一二勺(对蜂蜜过敏者忌用),大便不成形者可加少许冰糖。最好是不加。4、选用颗粒剂患者,按说明服药,开水冲服,一日两次。备注:药渣不要随便乱倒,有的人将药渣倒在路上,迷信的说法是让人将疾病踩走。这是迷信哦,现在叫做陋习!不要乱倒!苏红梅2016年6月8日端午节前本文系苏红梅医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。